ultima actualización
19 de octubre del 2021

10.993.659 visitantes

Estenosis aortica como un proceso inflamatorio activo: El rol del tratamiento médico

La estenosis aórtica calcificada es la indicación más común para reemplazo valvular aórtico en los Estados Unidos. Durante años, esta enfermedad ha sido descripta como un fenómeno pasible, durante el cual el calcio serico, se inserta en la superficie valvular y se une a la valva para formar nódulos. Sin embargo, datos epidemiológicos emergentes y datos experimentales han provisto evidencia de que esta enfermedad no es un fenómeno pasivo sino un proceso biológico celular activo que se desarrolla dentro de la valva y causa una formación controlada o regulada de hueso.

La aterosclerosis vascular, la cual alguna vez se pensó que era un “proceso degenerativo”, se sabe actualmente que es un proceso biológico activo, el cual puede ser modificado con tratamiento médico. Un fenómeno similar ha ocurrido con nuestra comprensión de la enfermedad valvular aórtica con la aparición de un número creciente de estudios experimentales y clínicos en la década pasada. La evidencia que es creciente sobre la etiología de la enfermedad valvular aórtica calcificada degenerativa apunta hacia una respuesta a un mecanismo de injuria parecido al que ha sido descripto para la aterosclerosis vascular. El número creciente de reportes en la literatura confirma que los factores de riesgo para la aterosclerosis vascular serían prácticamente los mismos que para la estenosis aórtica calcificada, incluyendo a las lipoproteínas de baja densidad elevadas, hipertensión, sexo masculino y tabaquismo (1). La hip0ótesis aterosclerótica asociada con la enfermedad valvular ha sido implicada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigotica (2,3). A pesar de la creciente prevalencia de esta enfermedad y de la cada vez mayor evidencia epidemiológica demostrando la importancia de los factores de riesgo clínicos, muy poco se sabe en relación a los mecanismos celulares de la estenosis aórtica calcificada. Por eso, no hay tratamientos médicos establecidos como electivos para la estenosis aórtica calcificada. Si la hipercolesterolemia es un factor de riesgo causal, entonces las medicaciones pueden tener un rol importante en el manejo de la enfermedad valvular aórtica. El conocimiento de que el tratamiento médico en la enfermedad valvular aórtica puede enlentecer la progresión de la estenosis y disminuir el número de reemplazos valvulares en el futuro.

Durante años, la enfermedad valvular aórtica degenerativa se creía se debía a una acumulación pasiva del calcio uniéndose a la superficie aórtica de la valva. La histología de la estenosis aórtica ha sido bien descripta en un número de estudios que evaluaban las válvulas aórticas calcificadas extraídas de las cirugías de reemplazo valvular quirúrgicas o de las autopsias. El análisis ex vivo de las válvulas aórticas calcificadas humanas ha redefinido el paradigma de que la enfermedad valvular aórtica no es justamente un fenómeno pasivo, sino un proceso celular activo en un rango que va desde una aterosclerosis temprana a la calcificación y que se asocia con un incremento en la expresión de la matriz ósea (4,5).

Los estudios que evalúan las válvulas aórticas severamente calcificadas describen una formación ósea lamellar madura y la expresión de marcadores óseos específicos importantes en el desarrollo de formación ósea osteoblástica (7). Los estudios que definen la presencia de hueso dentro de la válvula proveen además evidencia de que el desarrollo de la estenosis ocurre secundariamente a un proceso biológico activo. Los estudios histológicos en las lesiones escleróticas valvulares tempranas demostraron infiltrados de células inflamatorias crónicas (macrófagos y linfocitos T), y lípidos (apolipoproteínas apo b) apo (a) apo (E) y células de expresión a-actida en la lesión y en el tejido fibrótico adyacente y engrosamiento de la capa fibrosa con colágeno y elastina (8). Estos estudios proveen una información fundamental en relación a la patogénesis de esta enfermedad. HMG CoA inhibidores de la reductasa (estatinas) han emergido como una terapéutica potencial para el  tratamiento de la calcificación valvular aórtica. Estudios experimentales recientes han demostrado que las válvulas aórticas después de dos meses de una hipercolesterolemia provocada en laboratorio experimental desarrollan aterosclerosis valvular aórtica y que el tratamiento con Atorvastatina demuestra una mejoría en la lesión valvular (9). El análisis histológico de los efectos del colesterol sobre la válvula aórtica demuestran formación de “Foam Cell”, proliferación de células miofibroblásticas en la válvula aórtica y expresión proteica de matriz ósea. Un posterior análisis de estas muestras a nivel genético indica que marcadores óseos osteoblásticos específicos son expresados en la válvula aórtica (9). Finalmente, este estudio demuestra que las estatinas pueden disminuir los efectos celulares ateroscleróticos, inhibir a los marcadores genéticos osteoblásticos y finalmente inhibir la calcificación. Las estatinas también tienen potentes efectos de disminución del LDL y del NO LDL como vaso limitante en la síntesis del colesterol y mejoría en los patrones celulares para modificar el proceso aterosclerótico. Corrientemente, aparece un número creciente de estudios retrospectivos en la literatura que demuestran que la terapia médica es una aproximación potencial en el tratamiento de la enfermedad valvular aórtica. La magnitud del efecto del tratamiento es similar a lo que mostraron estudios previos de aproximadamente un 50% en la reducción anual de la progresión de la enfermedad, cuantificada por Ecocardiografía Doppler o por el área vascular o por score de calcio valvular tomográficos (10-14). Un trial doble ciego reciente, Saltire (15) demostró que con altas dosis de Atorvastatina no demostraron un enlentecimiento de progresión de la estenosis aórtica en esa pequeña población de pacientes. Quizás el fracaso en el estudio Saltire se debió a que los pacientes tenían una estenosis aórtica avanzada definida por un área valvular de 1.03 y elevados scores de calcificación en la Tomografía Computada. Este nivel de enfermedad puede haber jugado un rol en el pronóstico del estudio, y probablemente una iniciación más temprana del tratamiento con áreas de enfermedad aórtica menos severa juega un rol en el tratamiento de estos pacientes. En el momento actual, hay dos trials prospectivos en marcha en Europa utilizando el colesterol y testeando el enlentecimiento de la estenosis valvular aórtica:

Los resultados de estos estudios serán útiles en nuestra futura comprensión de los potenciales tratamientos médicos en esta enfermedad.

Referencias

  1. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 1997;29(3):630-4.
  2. Sprecher DL, Schaefer EJ, Kent KM, et al. Cardiovascular features of homozygous familial hypercholesterolemia: analysis of 16 patients. Am J Cardiol 1984;54(1):20-30.
  3. Rajamannan NM, Edwards WD, Spelsberg TC. Hypercholesterolemic aortic-valve disease. N Engl J Med 2003;349(7):717-8.
  4. O'Brien KD, Kuusisto J, Reichenbach DD, et al. Osteopontin is expressed in human aortic valvular lesions. Circulation 1995;92(8):2163-8.
  5. Mohler ER, 3rd, Adam LP, McClelland P, Graham L, Hathaway DR. Detection of osteopontin in calcified human aortic valves. Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology 1997;17(3):547-52.
  6. Mohler ER, 3rd, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation 2001;103(11):1522-8.
  7. Rajamannan NM, Subramaniam M, Rickard D, et al. Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype. Circulation 2003;107(17):2181-4.
  8. O'Brien KD, Reichenbach DD, Marcovina SM, Kuusisto J, Alpers CE, Otto CM. Apolipoproteins B, (a), and E accumulate in the morphologically early lesion of 'degenerative' valvular aortic stenosis. Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular iology 1996;16(4):523-32.
  9. Rajamannan NM, Subramaniam M, Springett M, et al. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve. Circulation 2002;105(22):2260-5.
  10. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I, Goldman ME. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons. Am J Cardiol 2001;88(6):693-5.
  11. Bellamy MF, Pellikka PA, Klarich KW, Tajik AJ, Enriquez-Sarano M. Association of cholesterol levels, hydroxymethylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor treatment, and progression of aortic stenosis in the community. J m Coll Cardiol 2002;40(10):1723-30.
  12. Novaro GM, Tiong IY, Pearce GL, Lauer MS, Sprecher DL, Griffin BP. Effect of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis. Circulation 2001;104(18):2205-9.
  13. Shavelle DM, Takasu J, Budoff MJ, Mao S, Zhao XQ, O'Brien KD. HMG CoA reductase inhibitor (statin) and aortic valve calcium. Lancet 2002;359(9312):1125-6.
  14. Rosenhek R, Rader F, Loho N, et al. Statins but Not Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Delay Progression of Aortic Stenosis. Circulation 2004;110(10):1291-5.
  15. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl J Med 2005;352(23):2389-97.
  16. Rossebo A, Pederson, T, Skjaerpe, T. Design of the Simvastatin and Szetimide in Aortic Stenosis (SEAS) Study. Atherosclerosis 2003;170(4):253.
  17. Moura L, Zamorano, J., Ferreira, A., Monteiro, F., Rocha-Gonçalves, F. Effects of Statin Therapy in Aortic Stenosis Progression. J Am Coll Cardiol 2005;45(3):358(A).

Autor: Nalini M Rajamannan,MD

Fuente: Valvular Heart Disease 2005. Sept 9-11-2005Chicago, Illinois

Ultima actualizacion: 17 DE AGOSTO DE 2007

© hemodinamiadelsur.com.ar es desarrollado y mantenido por ASAP Web | Consultoria de sistemas
Acuerdo con los usuarios
Get Adobe Reader Get Adobe Flash Player