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Continuación del tratamiento anticoagulante en la hemorragia cerebral: entre la espada y la pared

CONRADO J. ESTOL
Revista de la Federación Argentina de Cardiología Volumen  33 - Nº 1   Enero - Marzo 2004

Los pacientes que son tratados con anticoagulación oral (ATC) tienen un riesgo de sangrado anual que ronda el 1%-2% y se asocia con una mortalidad superior al 50% [1]. Las condiciones que aumentan este riesgo de sangrado incluyen: edad avanzada, aumento excesivo del efecto anticoagulante, uso concomitante de antiagregantes plaquetarios, diabetes mellitus, hipertensión severa y microangiopatía en neuroimágenes [2]. Cuando el sangrado es menor y sistémico (por ejemplo, hematuria limitada) puede incluso considerarse no suspender el tratamiento anticoagulante mientras se realiza un control y ajuste de la dosis. Sin embargo, en algunos casos la hemorragia puede ser intracraneal y aquí se plantea un dilema sobre la continuación del tratamiento anticoagulante. Los pacientes que se encuentren en este último escenario literalmente se encontrarán transitando un delicado equilibrio "en la cuerda floja". Si la ATC es revertida pueden caer hacia el lado de la trombosis al quedar sin tratamiento la indicación por la que recibían el anticoagulante, mientras que si continúan la anticoagulación, es probable que caigan hacia el lado en que la hemorragia intracraneal se extenderá causando la muerte o secuelas graves e irreversibles. ¿Qué hacer entonces?

Frecuencia con que su presenta el dilema de continuar o no la anticoagulación

La ocurrencia de una hemorragia intracraneal en pacientes que reciben anticoagulación se observa en 6 a 8 pacientes por año en centros con especialización en cuidados intensivos neurológicos. Este número refleja el sesgo propio de centros terciarios con reconocimiento general sobre su capacidad en neurointensivismo y sugiere que el problema no es de una frecuencia significativa.

Paradójicamente, por otro lado, en centros no especializados este dilema terapéutico se presentará con menor frecuencia pero causando mayores dificultades de manejo a médicos que no tendrán la experiencia suficiente.

¿Qué grupo de pacientes está en riesgo? Indicaciones para anticoagulación

Podemos dividir las indicaciones de anticoagulación en 1) sistémicas y 2) neurológicas.

  1. Sistémicas
    Entre las más importantes y frecuentes del primer grupo se encuentran las indicaciones de origen cardíaco. La anticoagulación de un paciente con fibrilación auricular (FA) crónica o paroxística es el ejemplo paradigmático de la eficacia de un tratamiento ya que la incidencia anual embólica del 5% en pacientes sin un episodio cerebrovascular (ECV) previo y del 12% en aquellos que han sufrido un ECV se reduce un 80% [3,4]. Las válvulas cardíacas mecánicas (VCM) son otra importante fuente emboligénica con una importante variación del riesgo entre los diferentes modelos [5]. El tratamiento con ATC reduce el riesgo emboligénico en un 75%. Las variables de riesgo son las siguientes: a. Modelo: las válvulas de valva doble con disco de tipo St. Jude y Carbomedic son las que se asocian con la menor frecuencia emboligénica; los modelos Björk-Shiley y Medtronic-Hall tienen un riesgo intermedio; las Starr-Edwards y Braunwald-Cutter son las de mayor riesgo.
    b. Ubicación: la posición aórtica es la de menor riesgo con mayor tendencia a la trombosis en las de localización mitral. Las válvulas en ambas posiciones tienen obviamente más riesgo que válvulas únicas.
    c. Alteraciones asociadas: independientemente del tipo y ubicación de la válvula, los pacientes que tengan una baja fracción de eyección, FA asociada, trombo auricular o una aurícula aumentada en su diámetro y edad mayor de 50 años, tienen un riesgo emboligénico aumentado. Dependiendo entonces del modelo usado, las VCM tienen un riesgo anual de embolia que varía entre el 4% y el 22%. Para el modelo St. Jude, el riesgo emboligénico anual es del 4% y se reduce a la mitad con antiagregantes plaquetarios y a 1% con ATC oral. La intensidad de ATC medida con la razón internacional normatizada (RIN) en pacientes con VCM debe fluctuar entre 3,5 y 4. Estos valores están en el rango superior lo cual exige mayor cuidado para evitar complicaciones hemorragíparas [6]. Las válvulas biológicas requieren un curso breve de ATC luego de su colocación y de largo plazo sólo cuando tienen FA asociada. Otras fuentes embólicas de menor riesgo que, en ciertos casos, justifican considerar ATC de corto o largo plazo incluyen al infarto agudo de miocardio transmural (1%-2% de riesgo anual), trombo mural, endocarditis marántica, foramen oval patente y placas aórticas. El grupo de indicaciones sistémicas misceláneo abarca estados de hipercoagulabilidad, que como en el caso de las VCM necesitan un rango de anticoagulación con un RIN de entre 3 y 4 en forma crónica, y pacientes con trombosis venosa profunda que en algunos casos podrán suspender la ATC luego de un tiempo determinado de tratamiento.
  2. Neurológicas
    Si bien no hay evidencia científica disponible que sostenga la indicación de ATC en enfermedad vascular cerebral, las patologías en que se considera este tratamiento incluyen pacientes con trombo arterial intraluminal (ATC crónica cuando el trombo es secundario a hipercoagulabilidad y transitoria cuando es el resultado de una estenosis con estancamiento de la circulación), pacientes con estenosis sintomática de vasos mayores en la circulación intracraneal, especialmente aquellos con lesiones en la circulación posterior y sujetos con disección arterial extra o intracraneal [7-9]. En este último grupo, la patofisiología sostiene que la ATC disminuiría el riesgo de liberación del trombo intramural que causa embolia arterio-arterial. Si bien se ha sugerido que las disecciones intracraneales pueden asociarse con hemorragia subaracnoidea, se debe considerar cada caso particularmente ya que algunos pacientes seleccionados (especialmente niños y adultos jóvenes) se pueden beneficiar con ATC.

¿Qué tipo de hemorragias intracraneales pueden ocurrir?

  1. Los hematomas subdurales requieren discontinuación inmediata de la ATC cuando ejercen un efecto de masa significativo con desviación de la línea media y deterioro clínico asociado. La evacuación quirúrgica es la solución en estos casos. Este efecto está en relación con el volumen de sangre subdural y con la rapidez con que se acumule. Por lo tanto, en el caso de un hematoma subdural de tamaño significativo pero asintomático, la necesidad de revertir la anticoagulación será menor que en hematomas más pequeños pero sintomáticos. En caso de hematomas subdurales pequeños se puede continuar la ATC manteniendo una vigilancia clínica estricta ya que en ocasiones, e independientemente del uso de ATC, estos hematomas pueden crecer rápidamente luego de un período de aparente estabilidad.
  2. Las hemorragias intracraneales varían desde grandes hematomas lobares con un deterioro clínico severo hasta pequeñas hemorragias capsulares en astilla que no necesariamente justifican suspender el tratamiento anticoagulante.
  3. La hemorragia aneurismática tiene en general un pronóstico grave, acentuado cuando ocurre en pacientes anticoagulados [10]. Una vez que el aneurisma es clipado quirúrgicamente para aislarlo de la circulación, la ATC puede ser reiniciada. En el caso de usarse las técnicas endovasculares recientemente favorecidas en un estudio multicéntrico, el riesgo de continuar el tratamiento anticoagulante no está definido [11].
  4. Los infartos hemorrágicos representan un caso especial ya que su evolución es, en general, benigna y no exigen la discontinuación del tratamiento anticoagulante [12]. Obviamente es importante destacar que la transformación hemorrágica de un infarto comprende la ocurrencia de un "infarto hemorrágico" propiamente dicho (hemorragia de aspecto serpinginoso, heterogéneo, sin efecto de masa y por dentro de los límites del infarto isquémico) y la presencia de una hemorragia parenquimatosa (hemorragia densa, homogénea, con efecto de masa y que se extiende por fuera de los límites del infarto). Varios trabajos han mostrado que pacientes con un infarto hemorrágico pueden continuar la anticoagulación terapéutica observándose la reabsorción progresiva de la hemorragia en imágenes cerebrales consecutivas.

Medicina basada en la evidencia: ¿existe evidencia científica disponible?

Existe evidencia científica derivada de series retrospectivas para el dilema terapéutico del uso de ATC en pacientes con hemorragia intracerebral. No existe un estudio con diseño prospectivo, randomizado (y es improbable que se logre en el futuro) para definir el tratamiento ideal en pacientes con el escenario descripto.

La comparación de estos datos provenientes de diferentes centros muestra información valiosa. La mortalidad del 43% en la Clínica Mayo versus 6,5% en Heidelberg sugiere que el tratamiento neurointensivo actual en la serie de Bertram es superior al que recibieron los pacientes, a lo largo de 20 años, en la Clínica Mayo. En algunos casos la información es aparentemente contradictoria, pero útil para definir el tratamiento de pacientes seleccionados individualmente. En un estudio no se observaron recurrencias de embolia cuando se revirtió la ATC oral y los pacientes recibieron heparina IV con control estricto del KPTT. En otro, pacientes con alto riesgo embolígeno (FA, VCM) no sufrieron embolias a pesar de no recibir ningún tipo de tratamiento anticoagulante durante 3 semanas. También se observaron pacientes que tuvieron recurrencia de la hemorragia cerebral luego de 5 días de no recibir terapia anticoagulante, pacientes con progresión de la hemorragia a pesar de haber revertido completamente el efecto de la ATC y pacientes que no mostraron agravamiento clínico a pesar de permanecer anticoagulados con heparina todo el tiempo desde la ocurrencia de la hemorragia [17].

Propuesta de un esquema para la toma de decisiones

Los datos anecdóticos disponibles deben aplicarse sobre la base de un algoritmo en el que se valoren los riesgos y beneficios. Para esto, basado en las publicaciones disponibles, sugiero tomar un límite inferior de 5 días sin recibir ATC para pacientes con alto riesgo embolígeno y bajo riesgo de hemorragia, un período de 5 a 10 días sin ATC para pacientes con un riesgo intermedio, y 15 días sin tratamiento para los pacientes que tienen bajo riesgo embolígeno con hemorragias severas. En todos los pacientes se debe suspender y revertir la ATC en el momento de diagnóstico de la hemorragia. Para la aplicación práctica de este algoritmo, por ejemplo, en un paciente que reciba ATC por una VCM (alto riesgo embolígeno) y sufra una hemorragia "en astilla" o un pequeño hematoma subdural con sintomatología mínima (cefalea, debilidad leve) se podrá reiniciar el tratamiento anticoagulante dentro de los 5 días de ocurrida la complicación hemorrágica. Por otro lado, un paciente anticoagulado por una trombosis venosa profunda que tenga una hemorragia lobar de volumen significativo, será prudente que suspenda la ATC por 15 días antes de recomenzar el tratamiento. Basado en la evidencia anecdótica de Heidelberg, cuando el riesgo embolígeno es alto parecería prudente iniciar ATC con heparina IV y un KPTT no mayor de dos veces el basal dentro de las 48 horas de ocurrida la hemorragia para luego cambiar por ATC oral cuando el balance de riesgos lo justifique. Ninguno de los pacientes tratados con heparina en esa serie sufrió una recurrencia hemorrágica. El 20% de recurrencias hemorrágicas observadas en Heidelberg ocurrieron exclusivamente en pacientes en los que no se normalizó completamente el RIN luego de la hemorragia [16]. Es interesante observar que en el estudio de la Clínica Mayo la incidencia de embolismo fue solamente del 2% y no se observaron recurrencias hemorrágicas a pesar de la elevada mortalidad general del 43% [13]. El factor más importante en este algoritmo de tratamiento es que debe ser focalizado para el contexto especial de cada paciente en forma individualizada [18].

Tratamiento I: revertir la anticoagulación

A pesar de algunos casos aislados anecdóticos en que se continuó la ATC sin consecuencias negativas para el paciente, la sugerencia universal es suspender y revertir el tratamiento anticoagulante inmediatamente cuando se detecte una complicación hemorrágica cerebral [19]. La contrapartida es que cada minuto en que el paciente con una fuente embolígena no reciba ATC estará bajo riesgo de una recurrencia. Curiosamente, en uno de los primeros reportes sobre este tema los pacientes pasaron 19 días sin recibir anticoagulantes y sin recurrencia embólica [20]. Es importante enfatizar que la sola discontinuación del tratamiento anticoagulante no es suficiente ya que la metabolización de la droga circulante lleva varias horas. Por esta razón se debe iniciar un tratamiento activo para revertir el efecto de la anticoagulación. Si bien la ATC no causa hemorragias per se, generalmente contribuye a agravar las existentes. Actualmente, en nuestro medio el producto disponible de mayor efectividad para la reversión de ATC es el CCP. Este tratamiento es de rápida acción pero con respecto a otras alternativas tiene las desventajas de un relativamente alto costo y riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas asociadas con la sangre. El plasma fresco congelado (PFC) requiere una administración de aproximadamente 6 a 8 unidades para una persona de 70 kg. Esto representa la infusión de aproximadamente 2 litros de líquido que, en pacientes con inestabilidad cardiovascular, pueden representar un riesgo limitante para su uso. Aunque bajo, el riesgo de transmisión de enfermedades también existe. La vitamina K1 debe adiministrarse en una dosis de 10 mg lentamente por vía intravenosa para evitar hipotensión. Si se requieren grandes dosis esto puede causar una resistencia futura al efecto de anticoagulantes orales. A pesar de ser una alternativa atractiva por su bajo costo, su lenta forma de acción (12 horas) la descarta para este tipo de pacientes. Recientemente se ha reportado el uso de Factor VII recombinante como un efectivo método para la reversión inmediata del efecto anticoagulante aun en pacientes sin alteraciones en los factores de la coagulación (por ejemplo, aquellos con hemorragia que no estuviesen anticoagulados) [21,22]. La dosis fluctúa entre 15 y 90 microgramos/kg de peso corporal y no tiene riesgos de infección pero el factor limitante es su elevado precio que alcanza los 5.000 dólares por dosis.

En los pacientes con un foco cardíaco de alto riesgo (VCM, FA), durante los días que dure la observación sin tratamiento anticoagulante, se pueden obtener ecocardiogramas transesofágicos seriados para evaluar la presencia de un trombo intracardíaco y potencialmente tomar decisiones que cambien el algoritmo preseleccionado.

Tratamiento II: reiniciar la anticoagulación

Idealmente, en todos los pacientes se debe administrar un curso de heparina intravenosa previamente a reiniciar la anticoagulación oral. Esto previene complicaciones derivadas de la hipercoagulabilidad transitoria causada por depleción de proteína C con el uso de acenocumarol o warfarina. Por otra parte, datos de las series publicadas sostienen que la anticoagulación con heparina no se asocia con complicaciones y contribuiría a prevenir la recurrencia embólica. Esto no se aplica a todos los pacientes y se deberá decidir en forma individual quienes podrían beneficiarse recibiendo heparina IV temprana y quienes deberán esperar 5, 10 o 15 días sin ningún tipo de anticoagulación. En cualquier caso, la reiniciación de la ATC debe seguir estrictamente la regla del "bajo y lento" en relación con la dosis inicial y su aumento. Se debe evitar la ocurrencia de una anticoagulación excesiva.

El tratamiento con heparina no fraccionada IV puede iniciarse con o sin un bolo inicial. En caso de administrarse bolo, éste no debería ser mayor que 500 o 1000 U. La dosis inicial de heparina deberá ser de 800 a 1000 U/hora. El primer aPTT se debe obtener a las 4 horas de infusión y se ajustará la dosis para lograr un aPTT de 1,5 a 2 veces el nivel basal. El aPTT se debe repetir dos veces por día hasta alcanzar valores estables a partir de los cuales se repetirá diariamente. La dosis de heparina terapéutica usual es de 15 U/kg. Recientemente se ha publicado en la literatura un nomograma que indica la dosis de acuerdo con el peso del paciente [23]. El uso de este esquema se asoció con una menor incidencia de complicaciones, mejor promedio de pacientes con valores terapéuticos de anticoagulación y una preferencia por parte de los médicos tratantes. Una ventaja importante de la heparina es que su corta vida media resulta en una rápida reversión de efecto al suspenderla lo que permite la realización de estudios invasivos como la angiografía cerebral sin riesgo de complicaciones hemorrágicas. La heparina se debe suspender 5 horas antes del estudio y se puede recomenzar sin riesgo luego de 4 a 6 horas de terminado el mismo. La trombocitopenia causada por heparina no es infrecuente y demanda la inmediata suspensión del tratamiento. En el caso de pacientes embarazadas, la heparina es el anticoagulante de elección ya que no atraviesa la barrera placentaria y evita los efectos teratogénicos asociados con el uso de anticoagulantes orales. En caso de administración prolongada, pueden producirse osteopenia y fracturas. El uso de heparina se asocia además con una reducción del 60% en el riesgo de la trombosis venosa y embolia pulmonar asociadas con un stroke [24].

Las heparinas de bajo peso molecular no han sido adecuadamente probadas en el contexto de la enfermedad cerebrovascular [25].

Estas heparinas tienen varias ventajas sobre la heparina no fraccionada que incluyen una muy baja incidencia de trombocitopenia, no necesitan de un monitoreo del efecto anticoagulante con excepción de pacientes obesos o con insuficiencia renal (en quienes se puede medir el Factor Xa para determinar efecto anticoagulante), fácil administración subcutánea que evita bombas de infusión, bajo riesgo hemorragíparo por menor inhibición plaquetaria e inactivación de trombina, y mayor efecto antitrombótico por tener una mayor actividad anti-factor Xa. El precio de la heparina de bajo peso molecular es significativamente mayor que el de la heparina no fraccionada.

Aunque de uso excepcional en la Argentina, en los EEUU dos millones de personas son medicadas con el dicumarínico warfarina (Coumadin). Este fármaco tiene propiedades muy similares al acenocumarol, la versión más usada como anticoagulante oral en nuestro medio. Se considera que en sus 60 años de historia, este medicamento probablemente ha salvado tantas vidas como la penicilina. El primer uso de la warfarina fue como veneno para ratas luego de su desarrollo en la Universidad de Wisconsin de donde deriva su nombre (Wisconsin Alumni Research Foundation -WARF-). Si bien existe un temor a los potenciales efectos hemorragíparos, un llamativo caso anecdótico reportado en JAMA describió un paciente que al notar que la warfarina era el mismo componente que tenía el veneno que él usaba para librarse de ratas y murciélagos, y con la intención de ahorrar el dinero de la compra, decidió medicarse tomando el veneno. Para controlar que la dosis fuese "adecuada" el paciente se hacía un pequeño corte en la piel y calculaba cuánto tiempo tardaba en dejar de sangrar. Así mantuvo un estado de anticoagulación terapéutico hasta que decidió hacer un control hospitalario varios meses después de iniciar su versión casera del tratamiento anticoagulante.

Idealmente, la primera regla a seguir en pacientes que recibirán tratamiento anticoagulante, es controlarlos en clínicas especializadas de anticoagulación supervisadas por hematólogos. Esto es el factor más crítico para disminuir el riesgo de hemorragia y de tratamiento subterapéutico. La dosis necesaria para cada paciente es variable y es importante que la toma sea todos los días a la misma hora en relación o no con las comidas. En general, la dosis fluctúa entre 2 mg y 10 mg por día. Un control estricto del RIN es clave para evitar complicaciones. En la mayor parte de los pacientes, un RIN de aproximadamente 2,5 logra el efecto terapéutico deseado y se debe recordar que por debajo de 2 es probablemente subóptimo y que por encima de 3 sólo es necesario en estados de hipercoagulabilidad y en pacientes con VCM. El RIN se debe medir diariamente hasta que se logren valores estables para luego iniciar controles mensuales. Es importante enfatizar que el paciente no olvide las tomas pero que si esto ocurre no se debe duplicar la del día siguiente. Todas las nuevas medicaciones que se le den al paciente deben informarse a la clínica de ATC. Esto incluye medicamentos de venta libre, para la gripe, analgésicos, vitaminas e incluso medicaciones "naturales" o los denominados productos chinos tradicionales ya que varios de éstos pueden aumentar o disminuir la efectividad de la ATC oral.

Entre otros, el ginseng, el ajo, el gingko biloba, las estatinas, varios antibióticos, el tamoxifeno y la hormona tiroidea, pueden alterar la coagulación. El paracetamol (acetominofen) también puede afectar la efectividad de la warfarina. Por otro lado, el uso de ibuprofeno como analgésico o antitérmico no debería causar dificultades. En algunos pacientes tratados con warfarina se ha reportado el síndrome de los dedos azules (blue toe syndrome) atribuido a la liberación de trombos de colesterol desde la aorta al denudarlos de su cubierta de fibrina [26]. Sin embargo, también existen reportes en estudios de placas aórticas donde el único paciente con el síndrome de dedos azules no recibía ATC oral.

La alimentación adecuada también es de importancia. Varias comidas, especialmente las verduras de hoja verde, que incluyen la espinaca, acelga, brócoli, repollitos de Bruselas, y el repollo, son todas ricas en vitamina K por lo que pueden actuar como antídoto contra el efecto de la warfarina y el acenocumarol. No es necesario suspender estas verduras sino que sólo se debe disminuir su cantidad y se las debe ingerir con regularidad. El alcohol potencia el efecto de la ATC oral por lo que es ideal disminuir o evitar su consumo.

Sugerimos que los pacientes que tienen como hobby los deportes de contacto o con riesgo de traumatismo, los eviten o se adapten con el uso de cascos para disminuir el riesgo. Un famoso pediatra de los EEUU al que le indicamos ATC oral de por vida luego de un stroke, tenía el problema de medir más de 1,90 m y vivir en un barco en el que frecuentemente se golpeaba la cabeza al entrar a la cabina y mientras navegaba. Solucionamos esto con el uso constante de un casco adaptado. Las personas que tienen oficios o profesiones con maquinarias cortantes pueden usar guantes u otro tipo de protección especial.

Los procedimientos dentales son otra causa de consulta frecuente en personas anticoaguladas. Las limpiezas profundas, extracciones dentales, tratamientos de conducto y otros procedimientos menores pueden hacerse sin discontinuar la ATC [27].

En caso de que sea necesaria una cirugía de encías u otra cirugía mayor, se deberá suspender la ATC oral para realizar el procedimiento y luego reiniciar la ATC con heparina.

Cuando se observe una hemorragia (hematuria, sangrado gingival, sangre por recto) se debe obtener una RIN para evaluar si el paciente no está excesivamente anticoagulado lo cual es una ocurrencia frecuente aun cuando no se puede detectar un precipitante específico que lo justifique.

En los pacientes en quienes la sospecha lo justifique, se deben obtener cultivos de sangre para descartar la presencia de una endocarditis bacteriana que tendría consecuencias nefastas para el paciente si se iniciara la ATC.

Si bien no existe evidencia científica, en nuestro medio es frecuente que los pacientes anticoagulados reciban además una baja dosis de aspirina. Esto se hace con el objetivo de proteger al paciente contra la formación de trombo blanco contra el que la ATC oral es inefectiva.

En el caso de las hemorragias intracraneales, si bien se puede considerar obtener TAC seriadas para controlar la evolución de la hemorragia, mientras el paciente se mantenga neurológicamente estable, la vigilancia clínica debería ser una evaluación suficiente.

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Autor: CONRADO J. ESTOL

Fuente: Revista de la Federación Argentina de Cardiología Volumen  33 - Nº 1   Enero - Marzo 2004

Ultima actualizacion: 17 DE MAYO DE 2004

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